一、前言随着科学技术的不断发展，各类新型冠脉药物洗脱支架产品日益增多。为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制定本临床试验基本要求。需要强调的是，本临床试验基本要求虽然为该类产品的临床试验及生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及企业对该类产品临床试验资料的准备工作。它是一个动态的文件。随着冠脉药物洗脱支架技术的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变化，本临床试验基本要求还会不断地完善和修订。
二、临床试验方案
（一）、临床试验基本原则
1、冠脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。
2、进行上市前临床试验的冠脉药物洗脱支架应已经过相对科学的实验室研究和动物试验验证，研究结果可基本证明产品安全、有效。
（二）、临床试验目的临床试验目的应该清楚地表明产品名称（应注意与注册产品标准一致）、临床治疗的意义以及本次试验产品的评价目标（安全性、有效性）。如果是新产品，生产者在进行临床试验前应考虑以下问题：
1、所评价的治疗问题是否是当前临床上急需解决的治疗问题
2、问题的提出有无充分的实践基础和科学依据
3、其临床意义如何
4、拟进行的试验研究在原有的基础上有何改进与创新
5、试验题目是否明确、具体，能否反映试验的主要内容或方法？题目与内容是否相符合？如果已经有功能和原理相同或类似的产品上市，应遵照科学的安全有效的原则，试验产品与已上市产品在对照评价的基础上，明确相同临床治疗意义下的安全性和有效性。就冠脉药物洗脱支架而言，其临床治疗意义是恢复冠状动脉狭窄患者的动脉血流；其安全性评价指标包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和主要不良心脏事件（MACE）；有效性评价指标包括靶病变血运重建（TLR）和靶血管血运重建（TVR）。不同的血管支架产品，其临床治疗意义、安全性、有效性指标各不相同。生产者应在临床方案中详细说明试验目的，并且需有权威医学文献资料支持。
（三）、临床试验方案总体设计临床试验一般分为临床试用和临床验证两类。
临床试用的范围是尚未在市场上出现的新产品。新产品是对科学而言，不是针对某一公司，即该产品尚未 被批准过应用于人体，其安全性有效性从原理上还未有医学证实，存在重大安全隐患。临床试用方案的设计应该以保证参加试验患者安全为目的，并强调科学严谨为原则。
一般应该要求以下几点：
1、首次应用人体试验的例数应严格控制，不能以有效性指标计算统计例数，应该以初步安全性验证为目的确定最少试验例数，一般不应少于30例。首次应用人体试验可不需设立对照组。
2、首次应用人体试验的试验人群的选择应该是适应症目标人群中临床症状最简单、耐受能力最强、临床操作最安全的人群。
3、首次应用人体试验中，不良事件出现后应及时报告。严重不良事件应暂停试验，等待伦理委员会做出是否继续的决定。
4、新产品临床试验上市前应该分为两期进行，首次应用人体试验（一期）应该规模较小。一期试验结束后才能进行二期临床试验。二期试验应该以某一有效性指标（主要观察终点事件）计算统计例数。该指标提出应该具有临床意义，解决目前临床治疗中的问题。
5、新产品二期临床试验应该是随机对照试验，对照组可以采用最接近新产品治疗方法作对比。二期临床试验应在多个临床机构进行。临床验证的范围是市场上已经出现类似产品，或者主要功能原理已经经过医学证实，安全性、有效性基本可以预见的产品（以下简称仿制品）。
以临床验证为目的的试验方案设计应该以科学的安全有效为基本原则，一般应该要求以下几点：
1、以申请首次注册上市为目的临床验证试验应是前瞻性、至少两个中心完成、随机平行对照试验。对照组选择是已经批准上市的同种或同类产品，主要功能原理必须一致。试验应该以某一有效性指标（主要观察终点事件）计算统计例数，该指标提出应该与对照组权威数据资料一致。
2、以扩大适应症、减少禁忌症或扩大型号规格为目的的临床验证试验应是前瞻性、至少两个中心完成、随机平行对照试验，对照组选择是已经批准上市的同种或同类产品，主要功能原理必须一致。试验应该以某一有效性指标（主要观察终点事件）计算统计例数。如果没有相同适应症或禁忌症、相同规格型号的产品对照试验，对照组可以采用最接近受试产品治疗方法作对比。
需要说明的是：
1、临床试验设计最科学严谨的方法是双盲、随机对照。
2、新产品因为其安全性、有效性从原理上还未有医学证实，存在重大安全隐患，科学严谨应该放在第一位，因此必须采用随机平行对照试验。
3、市场上已经存在功能和原理相同或类似的产品，虽然这类产品安全性风险和治疗效果是可以预测的（例如：有对照文献资料），但是，如果采用历史对照或非平行对照试验，不考虑不同数据获得试验环境条件的影响显然是不科学的。因此，上市前的临床试验作为判断产品安全有效性的一份十分重要的技术资料，在其试验方案设计中不应采用历史对照或非平行对照。
（四）、临床评价标准不同的产品，其临床评价标准是不一样的，应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。血管支架一般包括三个方面：手术成功指标、术后安全性指标、术后有效性指标。不同的产品，不同的试验目的，评价指标（即统计的结果变量）的设置是不一样的。安全性指标是必须的，但往往不是放在第一位。安全性是指现有医学技术水平下常规的安全指标。例如冠脉药物洗脱支架，主要不良心脏事件（MACE）发生率和并发症明显高于现有指标，应该立即报告伦理委员会，停止试验，由伦理委员会决定是否中止试验。安全性指标常常作为血管支架批准上市的否决项。有效性指标往往是支持医疗器械上市的关键问题。血管支架作为侵入人体的植入物，如果没有确实有效的临床意义，就没有上市的必要。这是临床试验把有效性指标作为第一评价标准的原因。手术成功是手术期间的一个主要指标，指手术完成达到满意的即刻治疗结果。支架及其输送系统的各种设计思想主要目标是保证手术成功。手术成功可以作为一个总体目标来考察，也可以分解成具体项目考察。术后有效性是植入物的主要指标，血管支架需要保证血管持续畅通的能力。影响这一指标的主要因素有支架再狭窄、支架致血栓性、支架结构失效等。具体到每一个临床试验采用何种有效性指标作为主要评价标准，要依据产品申报上市的理由，即它的临床意义而定。以冠脉药物洗脱支架为例，Cypher支架申报的理由是与金属裸支架相比，它能降低术后支架再狭窄，临床意义是减少患者再次血运重建的比率。所以，Cypher支架获得上市批准的第一评价标准是患者再次血运重建的比率。当然，作为安全性指标的MACE发生率和并发症至少要和金属裸支架一样，否则，它会作为否决项。目前，建议以靶血管失败率（TVF）这一复合观察指标作为上市前临床试验的主要研究终点。同时，不建议生产者在冠脉药物洗脱支架产品的首次注册临床试验中采用晚期管腔丢失作为主要研究终点。生产者应在临床试验方案中解释主要观察终点和次要观察终点确定的理由，并提供相关支持性资料。
（五）、临床试验持续时间及其确定的理由不同的产品临床试验持续时间及其确定的理由是不一样的，应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。对于血管支架，临床试验持续时间及其确定的理由是由植入物主要的终点事件达到稳定的时间为依据。当然，更大规模和更长随访周期的临床试验结果能够更好地反映产品的真实特性。对于冠脉药物洗脱支架产品而言，临床试验的随访周期一般应在五年以上。注册申报时至少要有9个月以上的临床影像学观察数据和一年以上的临床随访数据。同时，生产者应特别关注患者停止抗凝治疗后的不良事件发生情况。生产者应在临床方案中说明申请注册产品的临床试验持续时间的确定依据。在产品获准上市后，生产者应继续完成全部临床试验。
（六）、每病种临床试验例数及其确定理由每病种临床试验例数及其确定理由是根据第一评价有效性指标以对照组现有的医学文献资料为基础计算具有显著性差异的最少试验例数，试验例数应该考虑并预计排除失访的例数。如无特殊原因，临床随访例数应不低于临床试验例数的90％，影像学检查病例数应不低于临床试验例数的70％。新产品的对照组通常是最接近新产品的治疗方法，统计对比是优效性对比。仿制品的对照组通常是已经上市的功能和原理相同或类似的产品，统计对比是非劣效性对比。由于仿制品一般在产品设计上没有明显的创新，一般无法获得优效性对比结果。
（七）、选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置对于血管支架，无论新产品还是仿制品，使用对照组是必须的，因为对照试验考虑了数据获得的试验环境条件，这是所有重要的临床试验都已经坚持的原则。选择试验人群范围、数量及选择的理由一般有以下几个原则：
1、考虑试验的安全性人体试验是有风险的，尤其新产品。无论新产品还是仿制品，一般首次申报注册的产品，人体试验的试验人群选择是在保障临床意义的前提下尽可能入选临床症状最简单，耐受能力最强，临床操作最安全的人群。尽可能排除那些对试验可能造成风险的患者。更为复杂的适应症范围可以通过后续临床试验以扩大适应症/适用范围的研究。如果申请注册产品有多个适应症，应独立进行临床试验，并独立进行统计学计算。建议生产者在支架产品首次注册时首先选择单一或者简单的适应症范围。
2、考虑临床治疗意义临床试验尽管需要考虑试验的安全性和医学伦理道德问题，我们还是要组织临床试验，就是因为产品需要临床试验提供证据证实其临床意义。在制定临床试验人群入选和排除标准时避开指定临床治疗意义下应该包括的人群会最终导致试验失去任何意义，变得毫无价值。在临床试验人群实际入选时有意避开应该入选的人群同样会导致试验的失败。在实际试验过程中严格按照临床试验方案的入选和排除标准在试验开始后连续入选人群对于数据的科学完整性十分重要。血管内支架产品往往根据支架尺寸的不同划分为多个产品规格。不同尺寸的植入物所对应的临床风险可能不同，目前认为较小直径和较长长度的血管内支架的临床使用风险更高。生产者申请注册的不同规格冠脉药物洗脱支架产品均应在临床试验得到使用。如申请注册产品的规格较多，可在申请注册的规格尺寸范围的边缘及中间部分适当选取具有代表性的产品规格进行验证，处于规格尺寸范围边缘的产品规格验证数量应在全部临床试验产品总量中占有一定比例。
3、考虑疾病自身的发病率当以患有低发病率疾病或罕见病的患者为试验人群时，不能仅依据预设对照组已有的资料估计样本量，而应参考已有的以同类疾病患者为研究对象的权威临床研究。
（八）、临床性能的评价方法和统计处理方法临床性能的评价方法和统计处理方法应该是有医学共识公认的科学方法。临床试验方案应该明确采用的统计处理方法。临床方案中应有详细的评价方法和统计处理方法的介绍，应提供统计计算过程中涉及的各项参数的确定依据。数据录入时应该考虑数据的完整性，应该纳入所有入选病例。数据的剔出或偏移数据的处理要有科学依据。试验组与对照组基线变量应该具有均衡性，如果存在偏移，应该分析对结果变量的影响。应该如实记录失访的情况，分析失访对结果变量偏移的影响及可能造成的误差。
（九）、不良反应的预测及应当采取的措施无论新产品还是仿制品，由于医学知识的积累，大多数不良事件和不良反应是可预测的。不良反应的预测及应当采取的措施应在临床试验方案和患者知情同意书表述。非预期的不良事件和不良反应可能存在，这正是进行临床试验的重要原因。无论预期还是非预期的不良事件和不良反应，都应该如实记录和报告。不良事件和不良反应作为结果变量参加临床试验的统计分析。如发生严重不良事件和不良反应，应该暂停临床试验，及时报告伦理委员会，待伦理委员决定是否中止试验。如不良事件和不良反应发生率明显超过现有临床医学水平，也应该暂停临床试验，及时报告伦理委员会，待伦理委员决定是否中止试验。
（十）、临床试验方案的变更临床试验方案的批准与变更需经伦理委员会审查，批准后方可实施。
